當(dāng)人體長期處于慢性感染時，免疫T細胞也會進入一種“精疲力盡”的狀態(tài)。通過回輸新鮮的免疫細胞可以逆轉(zhuǎn)T細胞的衰竭，并可以治療慢性病毒感染！
撰文：細胞中心白澤
我們都知道，免疫細胞是人體的防御官，可以清除入侵的病毒、病原體、體內(nèi)的衰老細胞、突變細胞以及癌細胞。但是某些時候，免疫T細胞也會變得“沒有力氣”再發(fā)揮功能，進入一種“精疲力盡”的狀態(tài)。
精疲力盡的T細胞無法殺死有害細胞和病原體，不僅無法讓我們保持健康，更會促進疾病的發(fā)生。而發(fā)生T細胞衰竭的癌癥患者，往往治療效果更差。
那么有沒有辦法逆轉(zhuǎn)T細胞衰竭呢？恢復(fù)T細胞的活力呢？
來自埃默里疫苗中心的研究人員發(fā)現(xiàn)通過回輸新鮮的免疫細胞可以逆轉(zhuǎn)T細胞的衰竭，并可以治療慢性病毒感染！
相關(guān)的論文也發(fā)表在《PNAS》（《美國國家科學(xué)院院報》）上。
當(dāng)人體發(fā)生感染時，身體內(nèi)發(fā)出的信號就會激活T細胞。收到指令的T細胞就會大量增殖形成T細胞軍隊，向感染的地方發(fā)起進攻。急性感染時，一旦威脅會清除或者炎癥消退，T細胞就會功成身退，形成記憶T細胞。
但是當(dāng)人體長期處于慢性感染時，T細胞不斷的受到刺激，長期處于被激活的興奮狀態(tài)，仿佛喝了紅牛，興奮了幾天幾夜。長期如此，隨著感染的不斷加重和持續(xù)，T細胞將不堪重負，逐漸喪失能力，形成“精疲力盡”的T細胞。
在本次研究中，研究人員就分析了慢性淋巴細胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒(LCMV)感染的小鼠模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
CD8+T細胞是消除感染的助力軍，但是在這樣的長期慢性感染下，LCMV病毒會導(dǎo)致CD4+T細胞的衰竭，而CD4+T細胞的衰竭又直接導(dǎo)致了CD8+T細胞的大量衰竭。
但是當(dāng)Aubert教授將來自未受感染的其他小鼠的CD4+T細胞重新回輸?shù)讲《靖腥镜男∈篌w內(nèi)時，奇跡發(fā)生了！
原本衰竭的CD8+T細胞重新恢復(fù)了活力！慢性感染小鼠體內(nèi)的CD8+T細胞又開始大量繁殖并發(fā)揮作用。
untreated：未治療的小鼠 +SMARTA：經(jīng)過細胞回輸?shù)母腥拘∈篌w內(nèi)的CD8+T細胞
而這樣的現(xiàn)象卻沒有發(fā)生在未感染的小鼠體內(nèi)。作為對照組，研究人員同時也將未感染的CD4+T細胞回輸?shù)搅似渌锤腥镜男∈篌w內(nèi)，但是小鼠體內(nèi)的CD8+T細胞卻沒有相應(yīng)的增加。
PD-1是當(dāng)今癌癥治療中最火熱的免疫治療中的一員，能夠激活T細胞，有效治療多個轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的惡性實體瘤。同樣是作用于T細胞，PD-1治療聯(lián)合CD4+T細胞回輸又會碰撞出怎樣的效果呢？
研究結(jié)果顯示：當(dāng)單純的回輸CD4+T細胞時，小鼠體內(nèi)的病毒水平在1個月后出現(xiàn)了顯著的下降。但是當(dāng)兩者聯(lián)合使用時，效果令人不可思議：?
小鼠體內(nèi)的病毒水平下降了約10倍左右！在某些感染小鼠體內(nèi)，甚至檢測不到病毒的存在了！
細胞回輸聯(lián)合PD-L1治療慢性感染小鼠A：T細胞功能? B：病毒水平
該實驗的研究員Alice Kamphorst表示：“以前我們還沒有看到在這個系統(tǒng)中的病毒水平的顯著下降。”
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不光是在病毒感染中，甚至是在癌癥的發(fā)生發(fā)展中也會存在T細胞的衰竭。為此，來自LJI研究院的Anjana Rao博士找到了另一種新的方法來逆轉(zhuǎn)T細胞衰竭。敲除Nr4a基因的CAR-T細胞是75%的癌癥小鼠都存活超過了90天，且腫瘤組織仍在不斷的縮小。
細胞是人體的基本組成單位，細胞的衰竭、免疫細胞系統(tǒng)的衰退不僅是我們衰老的根源，更是癌癥發(fā)生的主要因素。無論是細胞回輸還是敲除基因，如果能長期的使細胞保持在一個健康且有活力的狀態(tài)，或許有一天，抵御癌癥、對抗衰老都將成為可能。
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參考資料：
1、Rachael D. Aubert, Alice O. Kamphorst, et al. Antigen-specific CD4 T-cell help rescues exhausted CD8 T cells during chronic viral infection, PNAS(2011)
2、Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol. 2015 Aug;15(8):486-99. doi: 10.1038/nri3862. Review. PubMedPMID: 26205583;